9月，许多人熟悉的“减重针”司美格鲁肽（商品名：诺和盈），在中国多了一项与肝脏有关的适应症——用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）1，适用人群是伴有中重度肝纤维化、尚未发生肝硬化的成人患者。这是国内首个获批MASH适应症的药物。
此前，司美格鲁肽主要用于降糖和减重。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农告诉《中国新闻周刊》，门诊中的脂肪肝经常是在诊治其他问题时被发现的。有些2型糖尿病患者在复查时发现肝酶升高，排除其他原因后，才知道肝脏脂肪沉积已经造成肝损伤；有些人原本是来减重，治疗前做系统评估时，腹部超声查出了脂肪肝。
过去，这类发现往往停在体检报告上。纪立农说，以前中国没有获批用于MASH的药物，医生给出的建议主要是饮食、运动和减重。以2型糖尿病的日常诊疗为例，医生过去不会主动给所有患者筛查脂肪肝，因为即使查出来，也很难进行医学干预。
脂肪肝何时变得危险？
脂肪肝在中国成年人中十分常见。脂肪肝病因多样，其中一大类与肥胖、2型糖尿病等代谢异常密切相关，通常被称为“代谢相关脂肪性肝病”。一项基于2019年全球疾病负担数据的研究估计，当时中国这类患者人数约2.93亿。
2024年版国内相关指南显示，过去20年，中国成年人代谢相关脂肪性肝病患病率约为29.6%，接近每三人中就有一人患病。在肥胖和2型糖尿病人群中，患病率分别达到66.2%和51.8%。
“它早期几乎没有什么症状和体征。”首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东告诉《中国新闻周刊》，疾病早期的常规血液检查也可能正常。患者人数多，身体又没有明显不适，公众甚至部分医生容易低估它的风险。但患者的病情走向并不相同。有些人长期停留在脂肪沉积阶段，也有人逐渐出现炎症和纤维化。从较轻的脂肪沉积发展到肝硬化，可能经历十年甚至二十年。
漫长的病程容易制造一种错觉：既然多年没有感觉，也就不必着急。事实上，病情可能在没有明显信号的情况下持续进展。肝细胞开始受损、肿胀，并出现炎症，疾病就进入MASH阶段。炎症持续存在，肝脏在反复损伤与修复中留下越来越多的“瘢痕”，也就是肝纤维化；瘢痕不断累积，部分患者最终会进展为肝硬化。
这种隐匿也体现在检查结果上。出现炎症后，转氨酶可能只是轻到中度升高；纤维化加重后，部分患者才会出现血小板计数下降。贾继东表示，一些人真正被诊断为肝硬化时，并没有明显肥胖，代谢异常也不突出。追问他们的过往病史，才发现患者过去长期肥胖，血糖、血压或血脂一直没有得到很好控制。
腰围变粗，是值得留意的一个信号。纪立农用“装不下了”解释腹部肥胖与脂肪肝的关系：正常情况下，脂肪主要储存在皮下和内脏脂肪组织；当这些地方逐渐接近储存上限，多余脂肪便可能进入肝脏、肌肉等部位。脂肪在肝脏中过多沉积，会让胰岛素更难发挥作用，也可能推动炎症和纤维化。与此同时，肝脂肪增多还会增加高血糖和血脂异常的风险，进而增加心脑血管疾病风险。
一个人叠加的肥胖、高血糖等风险因素越多、异常程度越重，患脂肪肝的风险通常也越高。“2型糖尿病患者尤其需要留意肝脏健康。”纪立农谈到，即使体重相近，有糖尿病的人，肝脏脂肪含量也可能比没有糖尿病的人更高；糖尿病一旦合并脂肪肝，发生肝纤维化的风险也更高。
诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁蔡琰博士早年曾从事临床工作，2002年加入诺和诺德。她告诉《中国新闻周刊》，在她行医之初，糖尿病治疗主要关注如何把血糖降下来。后来，随着研究深入，医生们逐渐认识到，糖尿病患者往往还伴有肥胖，心脏、肾脏和肝脏也可能受到影响，治疗时需要把这些问题放在一起考虑。
查出脂肪肝，谁该用药？
“发现脂肪肝，最简单的是做超声，但很轻的脂肪肝，普通B超不一定看得出来。”贾继东说，B超可以发现较明显的脂肪沉积，并粗略分为轻、中、重度，却不能据此判断炎症和纤维化。现在有更多更准确的无创检查评估手段，比如肝脏弹性检测，它既可以评估患者的肝脏脂肪沉积程度，又可以评估肝脏纤维化的程度。此外，还可以结合一些临床常用的血液学指标如血小板、转氨酶等辅助判断。
今年回国后，蔡琰注意到，许多城市居民每年都会体检。不过，脂肪肝早期通常没有明显症状，很多人知道自己有脂肪肝，却未必愿意继续检查，更谈不上长期管理。“查出脂肪肝并不难，难的是下一步该怎么办。”
蔡琰说，此次新适应症落地后，医生要弄清楚哪些患者风险更高，以及接下来该做什么检查、有哪些治疗选择；患者也要知道，体检报告上的“脂肪肝”并不都一样，是否需要继续检查和治疗，要依据疾病进展判断。
从轻到重，肝纤维化被分为F0至F4不同期别，F2、F3已属中重度，F4属于肝硬化阶段。这次获批的适应症针对的是F2、F3期的成人MASH患者。贾继东强调，F2-F3只是临床试验选择受试者的范围，并不意味着现实中的脂肪肝患者要等到这个阶段才开始治疗。脂肪肝应该早发现、早评估、早干预。
他进一步谈到，病情较轻、体重超标不多，血糖、血脂、血压等指标基本正常的人，可以先严格控制饮食、增加运动；代谢异常和肝脏损伤加重，或生活方式干预效果有限时，则需要考虑药物治疗。
减重一直是脂肪肝管理的重要手段。纪立农说，体重下降通常会带来肝脏脂肪减少，但这项变化只能说明脂肪含量下降。MASH中的肝细胞损伤、炎症是否缓解，纤维化是否改善，还要由针对MASH患者的临床试验证明。过去几十年，相关候选药并不少，但大部分研发以失败告终。
此次减重版司美格鲁肽MASH适应症获批主要基于ESSENCE研究。这项III期国际多中心临床试验共纳入1197名经肝活检确诊、伴有F2或F3期肝纤维化的MASH患者，贾继东是研究的中国区牵头研究者。
2025年，《新英格兰医学杂志》发表了ESSENCE研究第一部分的分析结果。研究人员对最先入组的800名患者进行了72周的疗效分析。这些患者按2∶1的比例随机分组，分别接受每周一次司美格鲁肽2.4毫克或安慰剂治疗，两组均同时接受标准治疗。研究重点关注两个问题：肝脏炎症能否缓解，以及已经形成的肝纤维化能否减轻。
结果显示，治疗72周后，司美格鲁肽组62.9%的患者MASH得到缓解，且肝纤维化没有加重，安慰剂组为34.3%。司美格鲁肽组36.8%的患者纤维化改善，且MASH没有恶化，安慰剂组为22.4%。两方面都得到改善的患者，在两组中分别占32.7%和16.1%。
目前，ESSENCE研究主要证明了治疗72周后的肝组织学改善。按研究设计，受试者还将继续接受治疗，最长至240周。贾继东说，72周的组织学改善不能直接等同于长期结局已经改变。司美格鲁肽能否进一步降低患者发生肝硬化、肝功能失代偿、接受肝移植甚至死亡的风险，还需要更长时间的研究数据来回答。
长期用药还要考虑耐受性。纪立农介绍，和其他GLP-1受体激动剂一样，司美格鲁肽较常见的不良反应是恶心、呕吐等胃肠道反应。临床使用通常从较低剂量开始并逐步加量，以减少不适，大部分患者能够长期耐受。减重过程中还可能伴随肌肉减少，需要配合阻力训练并保证适量蛋白质摄入。存在严重胃肠道疾病或严重视网膜病变的人，以及耐受性较差的老年患者，用药前需要由医生评估，治疗中也要持续观察。
MASH也是司美格鲁肽不断拓展适应症的一部分。蔡琰表示，糖尿病、肥胖症、心血管疾病、肾病和MASH之间常有关联且相互作用，一名患者身上可能同时出现几种疾病。也正因为如此，围绕司美格鲁肽的研究从最初的糖尿病和减重，逐步扩展到心血管、肾脏和肝脏等疾病领域。
一款药物适应症的扩展背后，也是人们对代谢性疾病认识的变化：肥胖症、糖尿病、脂肪肝以及心肾疾病，并不是彼此割裂的问题。对越来越多同时面临多重代谢风险的人而言，真正重要的或许不只是减掉多少体重、降低多少血糖，而是更早识别风险，并从整体上改变疾病长期进展的轨迹。
